lauantai 18. marraskuuta 2017

Brave Dreams tulokset: pallolaajennus ei ole toimiva hoitomenetelmä



Italian Brave Dreams sokkoutetun tutkimuksen tulokset on nyt luettavissa: 

Efficacy and Safety of Extracranial Vein Angioplasty in Multiple Sclerosis

Tutkimuksen päätulos on se, että CCSVI:n / MS-taudin hoitomuotona pallolaajennus ei ole toimiva menetelmä. Toimenpiteen tulisi korjata ahtaumasta johtuvaa verenvirtausta, mutta lähes puolella operoiduista virtaus ei korjaantunut. Tästä pallolaajennuksen riittämättömyydestä on ollut tutkimushavaintoja jo italialaisten pilottitutkimuksessa 2009. Nyt tutkimusjulkaisussa todettiinkin, että sitä ei enää tarpeen tutkia kliinisesti. 

Tutkimuksessahan oli mukana kaikkiaan 115 MS-potilasta (RR), joista 76:lle tehtiin pallolaajennus ja 39:lle feikkioperaatio. Operaatioiden vaikutuksia mitattiin 12 kuukauden aikana, mm. toimintakyvyn, pahenemisvaiheiden ja leesioiden osalta. Tilastollisesti ryhmien välillä ei ollut merkittäviä eroja. MS-leesioiden suhteen tilanne näytti paremmalta operoitujen hyväksi: 

"We found a reduction in the mean number of new brain lesions (corresponding to more lesion-free patients) in the PTA group compared with the sham group at 6 to 12 months. The delayed and positive effect on the magnetic resonance biomarker suggests that PTA could affect the dynamic of the blood-brain barrier."


Haastattelussa Zamboni totesi, että pallolaajennuksen heikkouden ja vähäisen tutkittavien määrän myötä tilastollisesti merkittäviä eroja ei ryhmien välille juurikaan muodostunut. Tässä ensimmäisessä paperissa mainittiin myös, että toimenpide voi hyödyntää alaryhmiä ja tutkimusaineistoa analysoidaan edelleen. Hän totesi, että lisää papereita tullaan vielä julkaisemaan. 

Omia tuntemuksia ja mietteitäni: päällimmäisenä nyt on mielenpäällä harmitus. Odotin tutkimukselta enemmän, mutta tämä tulos on se mikä on. Tosin täytyy muistaa, että negatiivinenkin tulos on tärkeä ja opettavainen. Pallolaajennus on kaiketi tullut tutkimuksellisesti tiensä päähän ja aika näyttää mikä jatkumo on. Tämän tutkimuksen tulos ei muuta sitä, että Marjan kohdalla 2010 tehty operaatio muutti hänen tilanteensa tyystin; oireet arjesta jäivät hoidon myötä. Johtuiko se a) sattumasta, b) plasebon voimasta vai c) parantuneesta veren- ja selkäydinnesteen virtauksesta?  Itse ajattelen, että Marja kuuluu Zambonin viittamaan "alaryhmään", jolle pallolaajennus on toimiva hoito. Sen verran hänen kuulumisistaan, että elämänlaatua heikentäneet oireet ovat edelleenkin pysyneet poissa ja fyysisesti hän on elämänsä parhaimmassa kunnossa. Ei huonosti 42 vuotiaalta, MS-tautia sairastavalta perheen äidiltä. 

Zamboni esittelemässä Brave Dreams tuloksia, New Yorkissa 8.11.2017


sunnuntai 19. maaliskuuta 2017

SUOMALAISTUTKIMUS JOURNAL OF VASCULAR SURGERY JULKAISUSSA (3 / 2017)


Sain tänään käsiini suomalaistutkijoiden kirjoittaman tekstin kokonaisuudessaan ja se julkaistaan Annals of Vascular Surgeryn maaliskuun 2017 numerossa. Kiinnostava paperi kaikkinensa ja tekstistä huokui se, että tutkijat todellakin pyrkivät löytämään vastauksia CCSVI ilmiöön. Nyt tutkijat tarkastelivat 37 MS-potilaan  jugulaarilaskimon kaventumia (CSA ≤ 0.3cm2) tutkien sitä MRI kuvin sekä ultraäänellä. Menetelmät antoivat erilaisia tuloksia; ultraäänellä kaventumien määrä nousi huomattavasti korkeammalle kuin MRI kuvantamisella. Tutkiat pohtivat tätä ilmiötä ja arvelivat sen johtuvan mm. siitä että ultraäänilaitteiston anturi painaisi laskimoa. Lisäksi tutkimuksessa kartoitettiin varjoaineella verenvirtausta kaulan valtimosta jugulaarilaskimoon ja siirtymänopeus vaihteli 5-14 sekunnin alueella. 

Paperissa oli mukavasti mainintoja CCSVI tutkimuksessa aiemmin vastaan tulleista asioista ja sain vaikutelman, että tutkijat olivat hvyin perehtyneet aiempiin tutkimuksiin. Kiitoksia suomalaistutkijoille tästä tutkimuksesta.

Tähän ultraäänitutkimusmenetelmään liittyen Zamboni totesi taannoisessa haastattelussa, että se on kiistan ytimessä ja hän kertoi, että heidän tutkimusryhmän tavoitteena on kehittää tarkempi menetelmä CCSVI diagnosoimiseksi. Zambonihan on työskennellyt avaruusjärjestö NASA:n kanssa viime aikoina ja tämän yhteistyön hedelmänä on jo kehitetty uudenlaista mittaustapaa.

Suosittelen katsomaan alla olevan haastattelun. Kanadalainen media alan mies ja MS-potilas Matt Embry käy tutustumassa Zambonin tutkimusryhmän tiloihin, missä hänelle tehdään mm. ultraäänitutkimus. Zamboni kertoo CCSVI tutkimuksen tämän hetken tilanteesta ja muustakin.


torstai 9. maaliskuuta 2017

BRITISH COLUMBIAN NEGATIIVINEN TUTKIMUSTULOS JA JÄLKIPUINTI


Viime viikolla sosiaalisen median CCSVI ryhmissä käytiin keskustelua liittyen British Columbian sokkoutetun tutkimuksen  tiimoilta. Tuolloin tiedettiin, että tulokset tullaan julkistamaan 8.3 2017 Washingtonissa, Society for Interventional Radiology:n kokoontumisessa. Kanadan ja USA:n CCSVI ryhmissä Britich Columbian tekemään tutkimukseen suhtauduttiin etukäteen suurella varauksella, koska heidän 2013 julkaisema tutkimus oli tyystin eri linjoilla kuin Zambonin ryhmän vastaavat tutkimukset. Zambonin mukaan British Columbian tutkimuksessa oli menetelmällisiä virheitä, joiden myötä tuloskin on virheellinen (blogissani aiheesta tarkemmin 12/2014, http://ccsvi-erkki.blogspot.fi/2014/12/zamboni-lancetissa-2013-julkaistun.html). Tunnetuimpiin lukeutuva CCSVI kannattaja, Yhdysvaltalainen Joan Beal kirjoitti blogissaan useita päiviä ennen tulosten julkaisua, että tulos tulee olemaan todennäköisesti negatiivinen (http://ccsviinms.blogspot.fi/2017/03/ubc-ccsvi-clinical-trial.html)

Eilen, 8.3 alustavat tulokset sitten julkaistiin, vaikka datan käsittely ja paperi ovat vielä keskeneräisiä. Tutkimuksessa oli mukana kaikkiaan 104 MS-potilasta, joilla kaikilla oli CCSVI ahtaumia jugulaari- ja/tai azygoslaskimoissaan. Potilaiden tilaa arvioitiin operaation jälkeen, sekä tulevien 48 viikon aikana. Tutkimusdataa kerättiin niin magneettikuvien kuin kyselyjenkin avulla. Kaikkiaan 25 % tutkimukseen osallistuneista vastasi kyselyissä oireidensa helpottuneen, mutta hyötyjiä oli yhtä paljon "operaatio" kuin "feikki operaatio" ryhmässä. Tutkimusta johtanut neurologi Anthony Traboulsee totesi haastattelussa, että "The major finding is that there is no clear benefit early, or within 72 hours or within 48 weeks, of having venoplasty compared with having the sham treatment". Lisäksi Traboulsee totesi haastattelussa, että tämän kaksoissokkoutetun tutkimustuloksen myötä asia on käsitelty ja laskimo-operointi tutkimuksia ei edes kannata jatkaa. 

Nyt päivää myöhemmin tutkimustulosta on kommentoitu muutamien asiantuntijoiden taholta. Zamboni on twiiteissään painottanut sitä, että CCSVI tulisi hoitaa sairauden varhaisessa vaiheessa, jotta hoidolla olisi vaikutusta (vrt Bavera 2015 tai Zamboni ym. 2016). Nyt toteutetussa tutkimuksessa operoidut olivat sairastaneet jo lähes 20 vuotta. Zamboni kommentoi tutkimusta CTV news:lle näin:

"In an email to CTV News, Dr. Zamboni noted that 40 per cent of the patients in the Pan-Canadian study were in advanced stages of MS – primary or secondary progressive and who had MS for on average, 17 years. 
”All the preliminary studies clearly showed that in this category (venoplasty) does not modify significantly neither (disability scores) EDSS nor MRI,” Zamboni wrote. Other studies of venography in MS that showed a benefit, Zamboni wrote, were done in patients with relapsing and remitting MS (earlier stage of the disease) who had been diagnosed less than 10 years"



Alla lainaus 2016 tutkimusjulkaisusta (Zamboni ym) ja tutkijoiden merkittävä havainto oli se, että CCSVI operointi korjasi aivojen verenvirtausta, mutta ei pitempään sairastaneiden kohdalla.


Aiheesta blogissani: http://ccsvi-erkki.blogspot.fi/2016/09/tutkimus-102016-jugulaarilaskimon.html

Yhdysvaltalainen verisuoniasi/CCSVI asiantuntija Salvatore Sclafani totesi haastattelussaan, että British Columbian tutkimusta tulee arvioida tarkemmin vasta kun tutkimus on kokonaisuudessaan julkaistu. Sclafani pohdiskeli erityisesti sitä, että saatiinko operoinnilla parannettua verenvirtausta riittävästi.
http://video.theloop.ca/news/top-stories/watch/we-need-to-wait-for-the-paper/5352530737001/#.WME_UlWLT3i

Myös Yhdysvaltalaisneurologin, Alizera Minegari kommentoi medialle asiaa ja hän totesi, että asiaa tulee edelleen tutkia, sillä löydös on vielä "lapsenkengissä".

“While still in its infancy, CCSVI poses an enormously complicated idea, which requires more fundamental studies to understand its role in pathophysiology of MS,” he said in an email to CTV News.

Italialaiset ovat viime vuosina oppineet omissa tutkimuksissaan lisää siitä, että ketkä potilaista hyötyvät operaatiosta. Nyt onkin kiinnostava nähdä, että minkälaisia tuloksia tuleekaan Italian sokkoutetusta, usean klinikan toteuttamasta kliinisestä tutkimuksesta. Italialaistutkimuksen tulokset julkaistaneen vasta sitten, kun paperi on käynyt vertaisarviointimyllyn läpi ja haastattelussa Zamboni arvioi, että julkaisu tapahtuisi kesällä 2017.


CTV news uutisoi aiheesta. Sivulla myös jokunen videonpätkä, missä haastateltu British Columbian johtajaa kuin operoitua MS-potilastakin. 



lauantai 5. marraskuuta 2016

MS TÄYTTI 10 VUOTTA

Nyt marraskuussa 2016 tulee täyteen 10 vuotta siitä hetkestä kun Marja sai diagnoosinsa. Näin jälkikäteen muistelellen loppuvuosi 2006 meni shokki tunnelmissa, kun yritin päästä käsitykseen sairaudesta ja tilanteesta ylipäätään. Marjan tapauksessa MS-tauti näytti ensimmäiset kasvonsa aggressiivisena pahenemisvaiheena, mikä vei hänet LKS:n petipotilaaksi. Noista alkuajoista päällimmäisenä muistona jäi pelon ja toivottumuuden tuntemukset. Tietyt hetket ovat "jäätyneet" mieleeni tarkkoina filminpätkinä; Marjan hätääntynyt puhelu sairaalasta, kyynelien täyttämä ajomatka sairaalaan, lääkärin sanat, yksin lasten kanssa kotona, käynnit sairaalassa, neurologin tapaamiset. 


En todellakaan olisi uskonut tuolloin, että vuonna 2016 Marjan tilanne olisi sellainen kuin se tänä päivänä on. Vapaa-aikamme täyttyy perheen ja yhteisien urheiluharrastuksien merkeissä. Treeni ja terveellinen ravitsemus ovat olleet jo pitkään tärkeä osa Marjan omaa sairauden hoitoa. Koen luonnollisesti nöyrää ja syvää kiitollisuuden tunnetta siitä, että tilanne on ollut näinkin hyvä. 


Marjan tapauksessa laskimoahtaumien operoinnilla on ollut selkeä vaikutus MS oireisiin ja tilanteeseen ylipäätään. Kyse ei ole vain Marjan kokemuksesta, vaan asioista mitkä minäkin olen nähnyt operaation jälkeen; fatiikin poisjääminen, tasapainon korjaantuminen (pyöräily), lämmönsietäminen (sauna), kyky urheilla, "raskaiden jalkojen" poistuminen, spastisuuden katoaminen (niskahartia). Mutta onko jutussa kyse plasebokokemuksesta vai liittyykö oireiden helpottuminen parempaan veren-/selkäydinnesteen virtaukseen? Noin kahden viikon kuluttua saamme tieteellisen vastauksen asiaan, kun Paolo Zamboni esittelee Italian laajan, plasebokontrolloidun tutkimuksen tulokset Veith Symposiumissa, New Yorkissa 18.11 2016.

PS.  Marraskuun konferenssissa Zamboni vasta esitteli tutkimuksen toteutusta ja menetelmiä. Italian sokkoutetun tutkimuksen tulokset julkaistaankin arviolta kesällä 2017, sen jälkeen julkaisu on käynyt läpi tieteellisen myllyn, vertaisarviointineen. 


Kuva: Lapin Kansa syyskuu 2010 
Koko Lapin Kansan artikkeli luettavissa täältä.

torstai 15. syyskuuta 2016

TUTKIMUS 10/2016: JUGULAARILASKIMON OPEROINTI PARANTAA VERENVIRTAUSTA MS-AIVOISSA JA PIENENTÄÄ AIVOKAMMION TILAVUUTTA



Journal of Vascular Surgery julkaisi Zambonin tutkimusryhmän tutkimuksen, missä mitattiin jugulaarilaskimon operoinnin vaikutuksia MS-potilaan aivosta. Tutkimukseen osallistui 41 MS / CCSVI diagnosoitua, joista 27:lle tehtiin laskimoahtauman korjaustoimenpide ja loput 14 toimivat kontrolliryhmänä. Osalle potilaista tehtiin myös omohyoid-lihakseen pieni toimenpide, koska tuo lihas painoi kaulan jugulaarilaskimo. 

Operoinnin tuloksia mitattiin kuvantamalla sokkoutetusti potilaiden verenvirtausta sekä aivokammion tilavuutta seuraavan kolmen kuukauden aikana. 

Tutkimuksen päätulos oli se, että operoiduilla potilailla aivokammion tilavuus oli pienentynyt merkittävästi. Myös veren läpivirtaus tietyillä aivoalueilla oli merkittävästi parantunut operaation myötä. 

Huomionarvoista oli se, että merkittävää verenvirtauksen korjaantumista todettiin relapsoivaa tautimuotoa sairastavien kohdalla. Progressiivista tautimuotoa sairastavien kohdalla virtaus ei parantunut merkittävästi. 

"In this study, we hypothesized that an open surgical procedure would increase brain outflow through the jugular route, leading to the reduction of cerebral ventricle volume and the improvement in brain perfusion. Single-photon emission computed tomography combined with three-dimensional computed tomography (SPECT-CT) was used to blindly assess the results of the procedure."


Alla pari kuvaa tutkimusjulkaisusta. Ylemmässä kuvassa omohyoid-lihas painaa jugulaarilaskimoa ja sen johdosta viereinen laskimo (external jugular vein) on laajentunut.  Alemmassa kuvassa kaaviona verenvirtauksen parantuminen operaation seurauksena. Vihreä eli ylin viiva kuvaa relapsoivaa tautimuotoa sairastavien ryhmää, joille operaatio korjasi virtausta selkeimmin. 





lauantai 20. elokuuta 2016

KONTROLLIKÄYNTI ELOKUU 2016


Marjan toisesta CCSVI operaatiosta on nyt noin neljä kuukautta ja tässä hieman kerrontaa siitä missä mennään. Tämän vuoden alussa iskeneen pahenemisvaiheen myötä halusimme tarkistaa Marjan jugulaarilaskimoiden tilanteen. Varasimme siis huhtikuussa ajan samalle klinikalle Varsovaan, missä Marja ensimmäisen kerran operoitiin 2010. Klinikalla tehdyissä tutkimuksissa osoittautui, että samaan operoituun laskimoon oli tullut uudelleen ahtautuminen. Sen lisäksi kardiologi löysi toisenkin ahtauman oikean solisluun alapuolelta. Operaatio kesti tällä kertaa hieman pidempään, koska operoinut lääkäri joutui käyttämään ns. cutting balloon menetelmää saadakseen ahtaumat korjattua. Hän totesi operaation jälkeen, että kaikki sujui hyvin, vaikkakin haasteitakin oli. 

Hoidon vaikutuksen Marja huomasi pikkuhiljaa ja etenkin siinä vaiheessa kun hän alkoi jälleen urheilemaan. Operaation jälkeen piti malttaa 1,5 kuukautta, ennen kovempaa harjoittelua. Treenaus aloitettiin jälleen punttiharjoittelulla ja kestävyystreeni käynnistyi "sauvarinne treenillä". Me asumme laskettelurinteiden kupeessa, joten meillä on mahtavat treenirinteet käytössämme. Oli todella ilo nähdä, että Marja kykeni treenaamaan jälleen täysipainoisesti ja pääsi paikkaamaan kevään pahenemisvaiheesta johtunutta treenitaukoa. 

Alla oleva klippi kuvattu heinäkuun lopulla. Tuo rinne on todella jyrkkä ja nostaa sydämen sykkeen maksimilukemiin. 


Elokuun alkupuollella Marja kävi sovitusti magneettikuvissa (mri) ja neurologin kontrollikäynnillä elokuun puolessa välissä. Marjalla hieman jännitti kontrollikäynti neurologilla (kuten aina), että mikä on tilanne magneettikuvissa tällä kertaa. Jännitys oli turhaa, sillä lausunnossa todettiin, että "Pään MRI:ssä demyelinaatiopesäkkeet lukumäärältään ja kooltaan pienentyneet. Tehostuvia plakkeja ei nyt ole erotettavissa" .  Neurologin tekemissä testeissä ei ollut mitään MS-taudille tyypillisiä poikkeavuuksia; refleksit, koordinaatio, heijasteet ja sensoriikka olivat normaaleja. Vuosina 2006-2010 tilanne oli hyvin erilainen, mikä näkyi tuolloin tehdyissä testeissäkin. Marja ei edelleenkään ollut halukas aloittamaa käypähoito suosituksen mukaisia hoitoja, vaan halusi jatkaa nykyisellä omahoitomenetelmällä.   


Ravitsemuksen osalta päädyimme neurologi Roy Swankin kehittämään dieettiin ja se on ollut ohjelmassa nyt vajaa kaksi vuotta. Kirjoitin Swankista blogiini tekstin joulukuussa 2014. Lisäravinne puolella Marja aloitti toukokuussa 2016 alfalipoiinihapon "terapeuttisella annostuksella" eli 1200 mg / vrk.  Inspiraatio tähän tuli Oregonin yliopiston tutkijoiden plasebokontrolloidun tutkimuksen tuloksista. Koin aiheen sen verran kiinnostavaksi, että kirjoitin aiheesta blogiini heinäkuussa 2016. 


Lisäravinteet ollaan tilattu jenkkilästä jo monen vuoden ajan. 








sunnuntai 3. heinäkuuta 2016

ALFALIPOIINIHAPPO SUOJAA MS-POTILAAN AIVOJA

Tämä ei ole suoranaisesti CCSVI juttuja, mutta kirjoitan blogiini koska lukemani tiedeuutinen on sekä kiinnostava, että merkittävä. Nyt keväällä 2016 jenkkineurologien vuotuisessa konferenssissa (AAN) Oregonin yliopiston tutkijat Rebecca Spain ja Dennis Bourdette esittelivät kaksi vuotta kestäneen, sokkoutetun kliinisen tutkimuken tuloksia. Kyseisessä tutkimuksessa kokeiltiin antioksianttien parhaimmistoon lukeutuvan alfalipoiinihapon vaikutuksia progressiivista tautimuotoa (SP) sairastaviin MS-potilaisiin (54 tutkittavaa). Puolet tutkittavista saivat 1200 mg alfalipoiinihappoa päivässä ja puolet lumetta. 

Tutkimuksen päätulos oli se, että alfalipoiinihappoa (ALA) saaneilla aivojen kudoskatoa oli tapahtunut merkittävästi vähemmän kuin lumeryhmässä. Tutkijat havaitsivat myös trendin kävelynopeuden kasvuun sekä kaatumisien vähenemiseen ALA ryhmässä. 

Tämän tutkimuksen tekee tärkeäksi se, että progressiiviseen tautimuotoon olemassa olevat lääkityshoidot eivät toimi sairautta hidastavasti. Aivojen kudoskatoa on pidetty yhtenä sairauden etenemisen mittarina, joten kudoskadon hidastuminen on tärkeä asia. Alfalipoiinihappo on halpa lisäravinne, mikä tekee asiasta hieman kaksipiippuisen; toisaalta se on sen verran huokea, että kuluttajan on mahdollista ostaa sitä omin varoin (joskin 1200 mg päivässä Suomesta ostettuna maksaa jo kohtuullisesti). Valmisteen halpuus aiheuttaa todennäköisesti myös sen, että jatko tutkimuksien rahoituksille ei löydy intressejä, ainakaan lääketeollisuus ei tule investoimaan ilman taloudellisen voiton mahdollisuuksia.  

Täydellistä vastausta siihen, että miksi alfalipoiinihappo näytöstäisi toimivan MS-taudissa ei taida vielä olla, mutta joitakin tutkimuksia ja näkemyksiä on vuosien varrella esitetty. Tietääkseni ensimmäinen pilottitutkimus MS-potilailla tehtiin 2005 (Yadav ym.), jolloin 37 MS-potilaalle annosteltiin kahden viikon ajan alfalipoiinihappoa (annokset 1200 - 2400 mg vrk) ja osa sai lumetta. Tämän lyhyen tutkimuksen havainto oli se, että ALA vaikutti suotuisasti tiettyjen tulehdusmarkkereiden (MMP-9 ja SICAM-1) tasoihin ja tämä ehkäisisi t-solujen pääsyä keskushermostoon. 

"We conclude that oral LA is generally well tolerated and appears capable of reducing serum MMP-9 and sICAM-1 levels. LA may prove useful in treating MS by inhibiting MMP-9 activity and interfering with T-cell migration into the CNS."

Alla olevassa videossa Oregonin tutkmusta johtanut MS-tutkija Rebecca Spain esittää omat näkemyksensä alfalipoiinihapon mekanismeista MS-tautdissa (videolla 5 - 6 min). Hänen kommentoinnistaan saa sellaisen tuntuman, että vielä ollaan hieman hypoteesitasolla ja painottaakin jossakin vaiheessa haastattelua, että lisätutkimuksille olisi tilausta. Toimintamekanismin osalta hän painottaa alfalipoiinihapon parantavan solujen mitokondrioiden (solujen "voimalaitokset") toimintaa ja muistuttaa, että MS-taudin osalta on paljon tutkimusevidenssiä siitä, että solujen mitokondriot eivät toimisi riittävän hyvin. Lisäksi hän toteaa, että ALA hillitsee MS-aivoissa mikroglian aktivaatiota. 





Luettuani tutkimuksesta minua askarrutti, että minkälaista alfalipoiinihappovalmistetta siinä käytettiin. Yleisemmin myynnissä oleva valmiste on ns. raseeminen seos, aitoa ja synteettistä muotoa (R/S). Selkeästi kalliimpi tuote on puhtaasti R-muotoa. Päätin kirjoittaa tutkimusta johtaneelle Rebecca Spainille ja viestissäni kysyin, että mitä tuotetta he käyttivät. Suureksi yllätykseksni hän vastasi, että tutkimuksessa käytetty valmiste oli R/S alfalipoiinihappoa. Vastausviestissään hän totesi vielä, että he aikova tehdä lisää tutkimuksia ALA:n toimivuudesta MS-taudissa. Hän kirjoitti myös:


"I strongly believe that a healthy lifestyle is key to treating MS and an aim of my career is to prove that in clinical trials" 


Olen siis samassa käsityksessä kuin hän :)