keskiviikko 13. maaliskuuta 2013

MS VERISUONISAIRAUTENA?


Tämän tekstin otsikko on jokseenkin kärjistetty, sillä MS on kaikkea muuta kuin yksinkertainen sairaus. Vallalla oleva ja virallinen taudin määritelmä toteaa kutakuinkin näin: "Kyseessä on autoimmuunitauti, jossa elimistö hyökkää omia kudoksia vastaan muodostamalla vasta-aineita." Edellinen tarkoittaa sitä, että hyökkäyksen kohde olisi aivojen vaalea aine, myeliini. Tämä näkemys on viime vuosina saanut runsaasti kritiikkiä ja useat tutkijat ovat kyseenalaistaneet autoimmuuniteoria näkemyksen, esim. A.Chaudhuri "Multiple Sclerosis is not an autoimmune disease"
Jos MS ei ole ensisijaisesti autoimmuunisairaus, niin mitä se on? Paljon on tuotettu tekstiä pohtien sitä, että onko MS enemmän tulehdus- vai hermoston rappeumasairaus, eli neurodegeneratiivinen sairaus. Mielestäni tutkimusevidenssi on kallistunut jälkimmäisen puolelle ja alla listauksenomaisesti keskeisiä kohtia neurodegeneraatiosta MS-taudissa:  

Hermoston rappeuma MS-taudissa:
- ilmenee taudin alussa / varhain
- se esiintyy kaikissa taudin muodoissa
- vaikuttaa sekä harmaassa että vaaleassa aineessa
- ei kytkeydy inflammaatioon (eikä relapseihin)
- etenee riippumatta tulehduksellisista muutoksista
- liittyy taudin etenemiseen, EDSS arvoihin
- ei korreloi leesioiden määrän suhteen
- akuutit leesiot syntyneet ennen immuunipuolustussolujen tuloa 
- onko immuunipuolustuksen aktivaatiossa kyse reagoinnista kudosvaurioon? 


Viime vuosina on ollut esillä kriittistä tarkastelua myös MS-lääkityksien vaikutuksista pitkällä aikajänteellä ja on viitteitä siitä, että ne eivät hidastaisi taudin etenemistä. Väistämättä tulee mieleen, että tulisiko tutkimuksessa enemmän keskittyä immuunipuolustuksen säätelyn sijaan esim. hermokudoksen vaurion ympärille? 

Kuuluisa MS-tutkija John Prineas on tehnyt uraauurtavaa työtä ja hän sekä kollegansa (M.Barnett) kohahduttivat maailmaa 2004 julkaistuaan ruuniinavauslöydöksessä tutkimansa MS-tautiin menehtyneen tytön aivoja. Tyttö menehtyi yllättävästi akuutin relapsin myötä ja tutkijat pääsivät tutkimaan tuoretta plakkia, sen syntyä. Prineas havaitsi että tuoreessa plakissa myeliini oli vielä "koskematon", eikä merkkiäkään immuunipuolustuksen hyökkäyksestä. Sen sijaan he löysivät menhtyviä oligodendrosyyttejä. Löydös asettaa autoimmuuniteorian varsin tiukoille. Aiheesta tarkemmin, sciencedailyn artikkeli, 2004

Charcot 2009 palkittu, John Prineas haastattelussa, missä kertoo 
mm. vanhoista tutkimuslöydöksistä - leesioiden akuutista synnystä, verisuonien yhteydessä. 





Miksi MS-taudissa hermokudos häviää, kuolee? Selityksiä ja tekijöitä tähän voi olla useita. Verenvirtauksen muutokset ja heikkeneminen on yksi varteenotettava vaihtoehto. Nostan tässä tekstissä provokatiivisesti esille, miksi MS-tautia voitaisiin tarkastella verisuoni- tai verenvirtaus sairautena. Aihe on tällä hetkellä voimakkaan ristiriitainen (paljolti johtuen ultraääni tutkimuksien erilaisista tuloksista), mutta korostan että tiede evidenssi asiassa on vanhaa. Aiheesta on tutkimusdataa jo 1800-luvun puolesta välistä nykypäivään. 



MS PLAKKIEN VERISUONIYHTEYS

1800 luvulla eläneet tutkijat ja patologit kiinnittivät huomiota verisuonipoikkeavuuksiin, tutkiessaan MS-tautiin menehtyneiden keskushermostoa. Itse MS-taudin "isä" eli Charcot kuvaili (1868) MS-aivojen plakkeja sekä aivojen pienien laskimoiden tukoksia. Saksalainen patologi Eduard Rindfleich tutki myös MS-aivojen poikkeavuuksia ja havaitsi että MS-plakit syntyvät verisuonien yhteyteen ja tämä on todella merkittävä löydös ja uudet MRI-kuvantamistutkimuksetkin ovat vahvistaneet Rindfleich:n havainnon. Laskimopoikkeavuudet ovat sitkeästi nousseet uudelleen ja uudelleen esille, eri tutkijoiden myötä: http://www.ccsvi.org/index.php/the-basics/history-and-timeline 

MS-tautia sanotaan myös pesäkekovettumataudiksi ja tämä nimi juontuu MRI kuvissa näkyvistä plakeista (tai leesioista). MS-taudin tutkimushistoriassa plakkeja on tutkittu todella paljon ja on syntynyt erilaisia hypoteesejä niiden syntymiseen. MS-tautia todellakin alunperin ajateltiin paljolti verisuonisairautena, johtuen plakkien sijainnista ja suonistossa havaituista poikkeavuuksista. Varsin tunnettu MS-tutkija oli James Dawson, joka kartoitti plakkeja ja havaitsi niiden sijaitsevan  aivokammioiden läheisyydessä. Hänen löytönsä tunnetaan nimellä Dawson's fingers (1916)


Yksi ehkä tunnetuimpia tutkimuksia plakki-laskimoyhteydestä on T.Fog:n tutkimus: "ON THE VESSEL-PLAQUE RELATIONS IN THE BRAIN IN MULTIPLE SCLEROSIS vuodelta 1963. Fog totesi tutkimuksessaan mm. "30 plaques showed that they definitely followed the course of the veins, so that course and dimensions of the veins determine the shape, course and dimension of the plaques."

Uudet, tehokkaa kuvantamismetodit ovat vahvistaneet vanhan havainnon plakkien sijannista, laskimoiden yhteydessä. Patologi Rindfleich:n havainto vuodelta 1863 on paikkansa pitävä!
"He was one of the first proposers of a vascular theory for multiple sclerosis after noticing in 1863 that the inflammation-associated lesions were distributed around veins"


Linkki: 7T MRI: A Powerful Vision of Microvascular Abnormalities in Multiple Sclerosis



MS-TAUDISSA POIKKEAVA VERENVIRTAUS AIVOISSA

Prineas:n löydöksen mukaan tuoreen/uuden plakin yhteydessä myeliiniä tuottavat oligodendrosyytit ovat "heikolla hapella", kuolemassa. Kyseiset solut reagoivat herkästi iskemiaan (hapen/veren puute), esim: Cerebral White Matter Is Highly Vulnerable to Ischemia.
Kandalaistutkija B.Juurlink päätyi myöskin iskemian mahdolliseen rooliin (1998)  MS-leesioiden synnyssä: " MS lesion is initiated as a reduction in blood flow to a localized region of white matter. This reduction in blood flow leads to (a) degenerative white matter changes affecting oligodendrocytes.."
Iskemian lisäksi plakkien syntymekanismiin on liitetty termi Hypoksia (hapen puute). Itävaltalainen MS-tutkija Hans Lasmann kirjoitti 2003 seuraavaa: "..subset of multiple sclerosis patients the central nervous system (CNS) lesions show profound similarities to tissue alterations found in acute white matter stroke, thus suggesting that a hypoxia-like metabolic injury is a pathogenetic component in a subset of inflammatory brain lesions". 

Mikäli iskemialla on rooli MS-taudin plakkien tai aivokudoksen vauriossa, niin väistämättä herää ajatus, että minkä verran verenvirtausmuutoksia on menneinä vuosina tutkittu MS-taudissa? Suomalaisia tutkimuksia ei taida aiheesta löytyä (ainakaan minä en ole löytänyt), mutta USA:ssa asiaa on tutkittu jo ennen Zambonin kaulalaskimolöydöksiä. Tehdyissä tutkimuksissa on samansuuntainen tuloslinjaus siitä, että MS-tautiin liittyy heikentynyt aivojen verenvirtaus. Useissa tutkimuksissa käytetään termiä perfuusio eli "läpivirtaus", missä mitataan virtauksen nopeus välillä kaulavaltimo - kaulalaskimo. Jostakin syystä neurologisen kntän tutkijat eivät ole olleet erityisen kiinnostuneita tästä seikasta - ehkä useimmat neurologit eivät edes tiedosta asiaa, tai sitten kiistävät sen,  koska se ei sovi nykyiseen ajatusmalliin sairaudesta. Tiede evidenssi verenvirtauksesta MS-aivoissa kertoo mm. seuraavaa:

Neurologi Roy Swank:n tutkimus (1983): Cerebral blood flow and red cell delivery in normal subjects and in multiple sclerosis 
- tutkimuksessa 71 MS-diagnoitua ja 130 tervettä kontrollia, joiden aivojen verenvirtausta tutkittiin hyödyntäen radioaktiivista isotooppia (gammakuvaus). Tutkimuksessa havaittiin että MS-aivojen verenvirtaus oli vähentynyt ja vieläpä niin, että se korreloi taudin etenemisen suhteen.

Magneettikuvantamistutkimus - verenvirtaus aivojen sivukammioiden / vaalean aineen alueella (M.Law et al1993): Microvascular Abnormality in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: Perfusion MR Imaging Findings in Normal-appearing White Matter
- 17 MS (RR) ja vastaavan määrän kontrollihenkilöitä verenvirtaus mitattiin, aivojen sivukammioiden alueelta (minne MS plakit keskittyvät). Tulos: MS henkilöillä merkittävästi heikentynyt ja hidastunut verenvirtaus (perfuusio, läpivirtaus) kyseisellä alueella.

MRI tutkimus - verenvirtaus aivojen eri alueilla (S.Adhya et al, 2006): Pattern of hemodynamic impairment in multiple sclerosis: Dynamic susceptibility contrast perfusion MR imaging at 3.0 T
- 22 MS (11 PP ja 11 RR) sekä vastaava määrä terveitä kontrolleja kuvattiin erityisellä MRI metodilla, ja kartoitettiin verenvirtausta aivojen vaalean ja harmaan aineen alueilla. Tulos: MS ryhmässä merkittävästi heikentynyt verenvirtaus, erityisesti aivokammioiden läheisyydessä. Tutkimuksessa havaittiin vielä yhteys verenvirtauksen ja taudin etenemisen (EDSS) suhteen. Alla oleva kuva tutkimuksesta (aivokuvissa, vihertävä väri = heikenynyt virtaus).



Doppler-varjoaine kuvantaminen - virtausnopeuden mittaus aivojen "läpi" (M.Mancini et al, 2012): Multiple sclerosis: cerebral circulation time
- 103 MS-diagnosoidun ja 42 kontrollin verenvirtaus mitattiin varjoaineen avulla; kauanko menee aikaa  kun varjoaine virtaa aivojen "läpi", kaulavaltimosta - jugularlaskimoon.
- Tulos: ryhmät erosivat toisistaan, MS-tautia sairastavilla merkittävästi pitempi virtausaika kuin terveillä kontrolleilla


KOHONNUT LASKIMOPAINE JA VERIAIVOESTEEN VAURIO

MS-tautia on joissakin yhteyksissä pidetty "veriaivoesteen sairautena", onhan se keskeinen tapahtuma taudissa. Terveen ihmisen aivoissa veriaivoeste toimii, kuten sen on tarkoitettukin - se on kuin suodatin, mikä ei päästä keskushermostoon sinne kuulumattomia asioita. Veriaivoste muodostuu tiheistä endoteelisoluista (suonen seinämä) sekä astrosyyttien ulokkeista, ts. veriaivoeste on paljolti tiiviimpi suonen seinämä.

Mikä saa veriaivoesteen pettämään? Zambonin laskimolöydöksen myötä tähän tuli järkeenkäypä selitysvaihtoehto tai pikemminkin 2 seliystä: a) verisuonen seinämä toimii hyvin, kun virtaus on normaali ts. epänormaali virtaus heikentää sen rakennetta b) kohonnut laskimopaine "aukaisee" endoteelin tiiviit liitokset. Aiheesta on tehty erillinen tutkimushypoteesikin (M.Simka 2009): Blood Brain Barrier Compromise with Endothelial Inflammation may Lead to Autoimmune Loss of Myelin during Multiple Sclerosis



Alunperin ajatus kohonneesta laskimopaineesta toi F.Schelling -80 luvulla ja hän päätyi tähän toisaalta tutkittuaan aivonäytteitä sekä käytyään läpi muita tutkimuksia. Laskimopaineen nousu on CCSVI:n suhteen aika keskeinen seikka: suonessa olevan virtausesteen myötä paine nousee. Tällä hetkellä ainoa tehty mittaus on Zambonin ryhmän suorittama ja se julkaistiin 2009, pilottitutkimuksen yhteydessä. Tutkimuksessa mitattiin laskimopaine jugularlaskimosta, ennen ja jälkeen pallolaajennuksen ja mittaustulos oli merkittävä (ks. kuva alla). Tutkimuksessa todettiinkin että kohonnut laskimpaine voi aikaansaada veriaivoesteen rakenteen pettämisen: "Raised venous pressure can stretch vein walls sufficiently to separate the tight junctions between the endothelial cells that form the blood– brain barrier"


Virtausdynamiikan asiantuntija sekä solubiologi, professori Clive Beggs on ollut osallisena tutkimassa veren- ja selkäydinnesteen virtaamista keskushermostossa. Katsoin hänen luentonsa taannoin ja se oli todella mielenkiintoinen, tuoden uutta tietoa ja näkökulmia tutkimukseen. Beggs oli läpikäynyt tutkimuksia, joissa oli mm. puristettu jugularlaskimoita ja mitattu paineita laskimoissa. Hän kertoi myös eräästä vanhasta tutkimuksesta (Schesinger, 1939) missä oli hyytelömäisäisellä aineella tuotettu painetta vainajien aivoissa ja paineen myötä hyytelöaines tihkui ulos, juuri sieltä minne MS-taudin plakit syntyvät, eli aivojen sivukammioiden viereen. Schesinger kirjoitti vielä että kokeessa syntyneet plakit muistuttivat MS-taudin plakkeja:

"when, in brains removed some time after death and in which the brainsubstance has undergone some softening, hot carmine-gelatine solution is forced into the great vein of Galen under heavy pressure, extravasations may be produced, chiefly in the region of the angle of the lateral ventricle. These extravasations closely simulate the distribution and even the shape of plaques in advanced cases of multiple sclerosis"

Professori Beggs:n luento "venous hemodynamics in CCSVI and MS" on todella kiinnostava ja tuo potentiaali lisänäkemystä mm. MS-plakkien syntyyn ja sijaintiin.



Vielä virtaukseen ja paineeseen liittyen, professori Beggs osallistui tutkimukseen, missä kartoitettiin MS-aivojen verenvirtausta uudella metodilla, nimeltään pletysmografia. Lyhyesti esitettynä, se tarkoittaa sitä että tutkittavan kaulalle asetettu mittausanturi laskee verenmäärää ja -virtausta. Tutkimuksessa tutkittava on kippipöydällä, vuorotellen pysty- ja vaaka-asennossa.. ja kone antaa lukemia verenvirtauksesta. Merkittävää tässä on se, että siinä ei ole inhimillistä tulkintaa vaan mittausarvon anta laite. Beggs julkaisi tuoreimman tutkimuksensa ISVND:n vuotuisessa kokoontomisessa helmikuussa 2013. MS-tautia sairastavilla todettiin 63 % suurempi virtausvastus kuin terveillä kontrolleilla - se on paljon.
Tutkimus löytyy linkistä, missä on huikea määrä muitakin tutkimustuotoksia: http://isnvd2013.euromedicpoland.com/userfiles/abstracts.pdf

"Cerebral venous return haemodynamics of the patients with CCSVI were markedly different from those of the controls, with the hydraulic resistance of the CCSVI patients being on average 63.5% greater in the CCSVI patients."



KUDOS- JA RUUMINAVAUSTUTKIMUKSET

Tukeeko kudostutkimukset edellä mainittuja seikkoja tai ylipäätään näkemystä siitä, että MS-tautiin liittyisi verisuonipoikkeavuudet? Luin eräästä neurologin kirjoittamasta artikkelista että "kudostutkimukset eivät tue CCSVI:tä.. etc". En tiedä mihin kudostutkimuksiin kirjoittaja viittasi, mutta nostankin muutamia kudostutkimuksia, jotka selkeästi tukevat laskimopoikkeavuuksien ja MS-taudin suhdetta.


Edellisessä blogitekstissäni kirjoitin englantilaisen tutkijan, C.Adams:n post-mortem tutkimuksista. Adams tutki MS-vainajien aivoja sekä terveinä eläneiden aivoja - vertaili niitä ja havaitsi että MS aivojen laskimoissa on tulehdusta, ne"valskaavat" ja kudokseen kertyy mm. rautapitoisuuksia. Suosittelen lukemaan seuraavat:

Inflammatory Vasculitis in Multiple Sclerosis  (C.W.Adams et al., 1985)
- 25 MS-vainajaa, joiden MS-plakit tutkittiin histologisesti. Tutkimuksen keskeinen löydös oli se, että tulehdus paikallistui enemmänkin laskimoihin kuin kudokseen. Adams päätteli kudosnäytteistä, että laskimotulehdus edeltää myeliini- ym. vaurioita.

Lainaus: "This particular sequence of events strongly suggests that the inflammatory 
process may start or be first manifest in the vein or venular wall and argues against it 
merely being a result of brain damage."



Perivascular iron deposition and other vascular damage in multiple sclerosis (C.W.Adams, 1988)
- Adams tutki peräti 70:n MS-vainajan ja 70 kontrollin aivoja. MS-aivot erosivat terveistä siinä suhteessa, että laskimoissa oli tulehdusta, vaurioita ja aivokudokseen oli vuotanut verta. Adams havaitsi myös raudan (hemosiideri) kertymiä MS-aivoissa, eritisesti tyvitumakkeiden lähellä. Adams:n päätelmä oli se, että MS-taudissa aivojen laskimot ovat alttiita krooniselle tulehdukselle, ja vertasi tätä vaskuliittiin (=verisuonitulehdus)

Lainaus: "It is concluded that the cerebral vein wall in multiple sclerosis is subject to chronic inflammatory damage, which promotes haemorrhage and increased permeability, and constitutes a form of vasculitis."

Kuva tutkimuksesta: Laskimon verenvuoto MS-plakin yhteydessä. Rautaa eli hemosiideriä laskimon (=venuli) seinämässä.



Altered collagen expression in jugular veins in multiple sclerosis  (P.Zamboni et al, 2013)
- Italia-Itävalta yhteistyönä tehty kudostutkimus, missä vertailtu MS-diagnosoitujen ja kontrollien jugularlaskimoiden rakennetta.
- MS-tautia sairastavien jugularlaskimot poikkesivat mm. seinämien paksuuntumisena ja kollageeni 3:n määrässä.



Anatomical and histological analysis of venous structures associated with chronic cerebro-spinal venous insufficiency
- ensimmäinen post-mortem tutkimus, missä tutkittiin CCSVI:tä MS- ja kontrolli vainajilta. Tutkimuksessa oli mukana 7 MS- ja 6 kontrollivainajaa.
- Tutkijat löysivät MS vainajilta merkittävästi enemmän "suonen sisäisiä" laskimopoikkeavuuksia, joista Paolo Zamboni ja muut CCSVI tutkijat ovat kirjoittaneet (poikkeavia laskimoläppiä, kalvoja, seinämiä laskimon sisällä).
"Marked valvular and other intraluminal abnormalities with potential hemodynamic consequences were identified in 5 of 7 MS patients (7 abnormalities) and in 1 of 6 controls (1 abnormality)."



Toinen post-mortem tutkimus tehtiin 2011 (A.Baiochini): Anatomical stenosis of the internal jugular veins : supportive evidence of chronic cerebrospinal venous insufficiency ?
- Tässä tutkimuksessa oli vain kaksi tutkittavaa, jotka olivat menehtyneet eri syistä. Tonen tutkittavista oli 74 vuotias ja toinen 35 v. nainen. Se mikä heille oli yhteistä patologisen tutkimuksen myötä oli se, että molemmilla oli patologinen poikkeavuus, stenoosi vasemmassa kaulan laskimossa:

"We demonstrate, for the first time as far as we are aware, the presence of anatomical alteration in the veins of the neck with impaired venous drainage from the central nervous system in two patients with multiple sclerosis who died from other causes."


Tutkimuksellisesti CCSVI:n suhteen ollaan vielä alkumetreillä, mutta kaikesta ristiriitaisuudesta huolimatta asia on edennyt yllättävänkin nopeasti. Nyt olisi todellakin tilausta tiedekenttien yhteistyölle, sillä MS on monimutkainen tauti. Sitä voi tarkastella neurologisena sairautena, "veriaivoesteen sairautena", mitokondria sairautena, autoimmuunisairautena verisuonisairautena tai vaikka tulehdussairautena. Jotta taudin mysteeri jonakin päivänä avautuu - on kasattava tieto ja asiantuntijoiden on katsottava asioita yhdessä. Henkilökohtaisesti olen toiveikas, että "oikea avain" vielä löytyy mysteeriseen lukkoon.

Lopuksi.. minusta yksi hienoimmista luennoista, aiheen tiimoilta. Professori Zambonin luento noin vuosi sitten. Kuinka hänen tutkimuksensa käynnistyivät ja paljon muuta:
Paolo Zamboni, luento international society for neurovascular disease 2012